21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  如火如荼的中国生物医药正迎来转型升级阵痛期。从去年下半年开始，生物医药企业IPO接连遭遇“破发”，国产创新药在资本市场估值出现分化。而虎年春节后，被业界认为是中国创新药凭借中国临床试验数据出海“试金石”的PD-1信迪利单抗“闯关”首战失利，被FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以14：1的投票结果拒之门外。 

美东时间2月10日上午10:00，FDA就信达生物和礼来制药合作的PD-1单抗治疗一线非鳞非小细胞肺癌的上市申请召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC会议）。最终，咨询委员会的投票结果为14：1，认为信迪利单抗应该补充临床试验才能获得批准。一般情况下，FDA会遵照ODAC专家委员会的投票结果。这同时也意味着，国产创新药PD-1出海首战失利。受此消息影响，截至发稿时，在港股上市的信达生物跌超10%。

对此，在信达生物官方微信上午发布的新闻稿中，信达生物制药集团总裁刘勇军博士表示，FDA没有任何对于信迪利单抗安全性问题的质疑。虽然对于这次ODAC投票结果感到遗憾，我们将与礼来共同配合FDA继续完成BLA申请的相关审评工作。我们对信迪利单抗的质量与价值一如既往充满信心。此次与美国监管机构的沟通交流将为信达的全球管线开发提供宝贵经验，使得信达能更加顺利地将创新药物带给全世界的患者。” 

信达方面认为，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC），就已上市和临床中的肿瘤药品，为FDA提供独立的专业性意见。FDA在新药审批过程中将采纳ODAC的投票意见，但ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力。信达生物和礼来制药将继续与FDA配合完成新药审评工作。 

国产PD-1出海闯关首战失利背后 

信迪利单抗是由信达生物与礼来共同开发的一款PD-1单抗，2019年1月首次在国内上市，用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。目前，信迪利单抗已成为国内唯一一个拥有包含一线非鳞非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌、一线肝癌及至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤在内的四项适应症获批，并均被纳入国家医保目录的PD-1单抗。 

根据信达生物公布对财报数据披露，信迪利单抗2021第四季度销售收入为约9亿元人民币，此前，前三季度销售额达到21.7亿元，合计2021全年产品销售量额达30.7亿元，超过2020年的22亿元。在国内，信迪利单抗的表现较为可观。

然而，该药闯关美国市场过程中却首战受挫。 在ODAC会议上，最终参与投票的15位评审专家中14位选择信迪利单抗在FDA正式审批前有必要补充数据试验去证明其在美国适当性。其理由主要基于以下五点：

第一，ORIENT-11临床试验没有对OS作为终点评估而选择验PFS终点存在不确定性。

第二，在已经这么多PD-1的情况下，FDA认为信迪利单抗没有提供足够的益处；

第三，单一国家试验通常需要重复或顺序桥接研究，相较于全球多中心临床延迟了药物批准的时间；

第四，ORIENT-11临床试验并不适用于美国患者；

第五，虽然在特定情况下对于申请美国上市的的药物可以需要采用灵活的方法来评估外国数据的要求，但ORIENT-11不满足这些标准。

对于以上问题，信达与礼来方面也做出了回应。其认为，中美两国对于非鳞状NSCLC的诊断、分期和治疗格局都是类似的，ORIENT-11中期分析达到PFS终点，OS分析也表明达到了有意义的临床获益，临床标准是类似的且PK/PD对于种族因素不敏感，因此临床数据适用于美国患者。礼来与信达在后续将会针对以上，更新临床设计。FDA方面保证将开始在多区域临床研究中纳入更多的中国数据。 

此次唯一投反对票，也就是选择信迪利单抗无须补充数据试验的专家认为：

一是，信迪利单抗的数据有效，PFS 终点适用于交叉设计在晚期肺癌患者的一线治疗中比单独化疗更好。没有证据表明礼来所提供的数据是不可靠的、合成的或有欺诈性的。

二是，药物价格并未下降，美国并不存在肺癌药物过多的情况，让更多药物竞争相同的患者对公平的影响比临床试验注册的多样性需要的重要性更大。

三是，虽然国际多种中心临床试验是理想的，但并不应该是获得批准的固定要求。这些试验需要一个全球基础设施，给新药研发的小公司创造了不必要的进入壁垒，并阻止了中等收入国家开发自己新药。 

目前，根据FDA早前透露的信息，很有可能要求信达生物补做与默沙东K药头对头非劣效国际多中心3期临床试验。头对头的试验，意味着需要购买对照药品，不仅成本高，风险还将变大，仅仅为了证明试验药物比现有药物的疗效更优，一旦失败，药品将很可能不再拥有市场竞争力。据公开信息披露，百济神州此前为了证实BTK抑制剂优效性而挑战“神药”伊布替尼，仅仅是在头对头试验中，光药物成本就花了1亿美元，整个试验还做了三年多时间，可谓费时费力。 

对于PD-1出海的打法，此前信达生物首席商务官刘敏在接受21世纪经济报道记者采访时表示，中国产品走向国际和巨头合作还有一个好处，我们的质量体系能够在产品从实验室进到生产线之初就得到很多支持和质量标准上的帮助。我们也在学习，比方说和海外监管方的沟通、对市场了解、海外市场商业化经营，怎么样和国外的医保保险公司、国外的专家合作。

“我们将国际化作为核心战略之一，围绕未来自主研发的管线，在美国、欧洲都建立了研发中心实验室，未来我们也有可能在海外会建立自己的一些配套，包括生产、商业化团队等。”刘敏表示。 

在此次投票结果公布后，信达生物也发布公告称：此次申报与监管机构的交流，锻炼了海外团队，为新管线开发积累了经验。将更加坚定加速布局管线的全球化发展，加速向全球生物制药公司(global biopharma)的转型。 

本土生物医药企业出海仍在继续 

在不少业内人士看来，此次信达生物的遭遇，充分诠释了中国创新药出海过程的复杂性与困难程度。然而，尽管如此，本土创新药企出海的脚步并不会受此影响而终止。 据21世纪经济报道记者获悉，目前除了信达生物外，君实生物、百济神州、康方生物等国产PD-1企业也已向FDA递交上市申请。

针对上市申请的进展，百济神州相关人士对21世纪经济报道记者表示，百济神州自主研发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗从进入临床阶段之初即采取全球化开发策略，拥有广泛的全球临床开发项目。目前替雷利珠单抗共有11项全球关键性临床研究正在展开，覆盖肺癌、食管癌、胃癌和肝癌等多个重要适应症。迄今为止，其临床开发项目已在全球35个国家地区入组约9000名受试者，海外入组患者近3000人。我们广泛的临床研究项目能够有力地支持替雷利珠单抗在海外的申报，使得其在美国、欧洲以及其他海外市场的获批成为可能。 

实际上，早在2021年底，业界传出FDA将收紧PD-1审批标准的消息。FDA专家Pazduer博士表示，仅靠一个国家的临床数据就能让新药获批上市是有问题的，这与FDA倡导在在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。由此，生物医药企业如何应对也备受业界关注。 

“我们对于替雷利珠单抗针对ESCC在美国FDA的新药上市申请的进展非常有信心。此次申请是基于一项全球3期临床试验的研究结果，该试验纳入了512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者，近40%的患者是在中国以外招募，其中也覆盖了美国多个临床试验中心。我们相信，替雷利珠单抗拥有的广泛的全球多中心试验数据，能够支持其满足FDA的审评要求。”百济神州方面说道。在百济神州，全球化研发布局是始终坚持的重要策略。至今，百济神州已经在全球超过40个国家或地区开展了超过100项临床试验。我们的多项全球关键试验在启动之初都得到了FDA、EMA和CDE等多个监管机构的专业建议，使得我们的临床试验能符合包括FDA在内的监管机构的标准。同时，我们与诺华的全球战略合作将帮助我们进一步实现产品的全球化潜力。因此，我们对于此次替雷利珠单抗就ESCC在FDA的上市申请的审评，及其未来在更多适应症、更多市场的发展前景都充满期待。 

“通常而言，FDA的审评原则主要是基于科学，基于事实，如果能够证明临床研究数据对于美国人群和美国医疗实践具有普遍适用性，且具备高质量的临床研究数据，来自全球的临床数据是可以被接受的。一直以来，我们的全球临床开发团队、药政事务团队始终与FDA、EMA、CDE等监管机构保持密切的沟通，使我们的临床试验能够更好地符合不同监管机构的要求，从而支持我们在全球各地的申报。”百济神州上述人士强调。 

君实生物方面在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，自从2017年中国加入ICH后，君实生物始终遵循ICH E5和E17原则推进公司关键注册临床研究的设计和执行。公司PD-1在美国上市申请流程正按计划进行，目前尚未受到其他因素的影响。

对于本土创新药企出海的情况，有资深医药分析师也直言：市场担心创新药出海问题，我们认为是中国创新药高质量发展的新机会，有了明确的标准和审评原则就是为中国创新药国际化指明了道路。

信达生物信迪利单抗此次出海“闯关”首战失利，只是国产创新药国际化征程中的一小步，这也是中国生物医药企业的必由之路，这意味着国际化之路是曲折的，并非一蹴而就，需要中国创新药企在研发、临床试验、合规标准等各方面进行重新审视和不断改进，用更扎实的数据和效果来接受挑战。