21世纪经济报道记者朱艺艺 杭州报道

继2021年底赴美上市受挫后，抗肿瘤新药普那布林（Plinabulin）在国内的上市申请也遭到拒绝。

根据恒瑞医药（600276.SH）3月10日的公告，公司合作方大连万春布林医药有限公司（简称“大连万春”）的母公司万春医药（BYSI.US）收到中国食品药品监督管理局的通知，普那布林的新药上市申请未获批准。

作为孙飘扬重新掌舵恒瑞医药后的“首秀”，早在2021年8月，恒瑞医药拟斥资不超过13亿元首付款加里程碑款引进普那布林，获得普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，同时拟耗资1亿元入股万春医药子公司大连万春。

如今，普那布林上市申请屡屡被否，也让双方的合作陷入迷途。

尽管恒瑞医药相关人士向21世纪经济报道记者回应称，“公司向大连万春支付了2亿元首付款，但公司尚未开展任何关于普那布林的临床研究”，而且，“该产品目前没有后续研发计划”，但市场仍质疑，这笔2亿元投资，是否会打水漂？

中美上市申请均被否

作为“First-in-Class”免疫抗肿瘤药物，普那布林属于GEF-H1（鸟嘌呤核苷酸交换因子）激活剂的新型“升白药”（提升白细胞数的药物），此外，还可以阻止由化疗药物诱导的骨髓中性粒细胞的损伤，达到早期保护作用，是CIN（化疗引起的中性粒细胞减少症）治疗领域的一款潜力新药。

2020年9月，普那布林先后获得中、美药监机构在预防CIN领域的“突破性治疗品种”双认定。2021年，普那布林的CIN适应症NDA申请先后获得美、中受理并被授予“优先审评”资格。

2021年8月，普那布林联用多西他赛在非小细胞肺癌2/3线患者(EGFR野生型)的全球III期临床研究中达到总生存期的主要终点，并计划于2022年上半年提交该项适应症的NDA申请。 

当时的结果显示，与标准治疗多西他赛相比，普那布林联合多西他赛在OS主要终点和多项次要终点，包括ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4级中性粒细胞减少症发生率，都具有统计学显著性的差异。

不过，四个月之后，普那布林赴美上市受挫。

2021年12月，万春医药就普那布林联合长效G-CSF用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN适应症）向美国FDA递交新药上市申请(NDA)，但最终未获批准。

美国FDA在审评意见中指出，“仅一个注册临床研究(普那布林106三期临床研究)的数据不足以充分证实普那布林的临床价值;还需要第二个对照注册临床研究来提供充分的证据支持关于预防化疗引起的中性粒细胞减少症的NDA”，因此无法基于目前的数据批准该项NDA。

当时，万春医药联合创始人黄岚通过公司官网回应，“万春医药坚信普那布林与G-CSF联合应用对提高CIN治疗水平具有巨大潜力，同时，公司计划与FDA继续沟通，考虑CIN未来可能的临床路径，可能包括增加一项临床研究”。

有医药行业从业者此前向21世纪经济报道记者分析，“万春医药的普那布林主要被卡在单一临床试验结果，临床试验的国外案例数比例较少，临床入组的多样性不够，因此需要再补充第二项临床试验”。

公开信息显示，普那布林106的II期和III期临床试验患者主要来自于中国和乌克兰，没有美国患者参与。

如今，普那布林在中国的新药上市申请也未获批准，无异于又一次沉重打击。

3月15日，恒瑞医药相关人士回复21世纪经济报道记者，“恒瑞尚未开展任何关于普那布林的临床研究。该产品目前没有后续研发计划”。

至于双方在《增资入股协议》中所约定的恒瑞医药拟向大连万春进行的1亿元股权投资的进展，恒瑞医药上述人士也表示，“尚未缴款，股权也未交割”。

这一表态，几乎浇灭了市场对普那布林的信心。

不过，从公开信息来看，万春医药仍未放弃对普那布林的探索。

2023年3月1日，万春医药在官网最新发文称，由公司作为研究者发起的2期试验完成了首例患者入组，该试验由普那布林与默沙东公司旗下抗PD-1疗法Keytruda联合多西他赛进行，用于治疗此前治疗过的非小细胞肺癌（NSCLC）患者以及单独使用过免疫治疗（抗PD-1/PD-L1抑制剂）或联合双铂化疗的进展性患者。

对于普那布林的研发进展，3月15日，21世纪经济报道记者向万春医药发送采访邮件，但是截至发稿未获回复。

也有市场观点认为，普那布林仍值得继续研发。

3月15日，关注医药行业的研究人士毛承之向21世纪经济报道记者分析指出，“普那布林最主要的成分是从海藻微生物中提取的一个新化合物的衍生物，它一般和其他抗癌药物联用，起到早期控制中性粒细胞减少症（CIN）的作用”。

另一方面，毛承之也强调，“这款药的效果还不够稳定和普遍，因此需要继续补充临床试验，提供更稳定的数据支撑”。

2亿元投资如何处置？

对恒瑞医药来说，当时拟14亿重金引进普那布林，不仅是看好普那布林“升白”的效果，还可以与公司现有的抗肿瘤药物进行搭配。

21世纪经济报道记者梳理发现，恒瑞医药旗下布局了针对恶性肿瘤化疗过程中性粒细胞减少症的G-CSF类药物——第二代长效G-CSF创新药硫培非格司亭（商品名：艾多）。

此外，业内人士分析指出，除CIN外，普那布林也在探索NSCLC（非小细胞肺癌）等多种癌症适应症的临床研究，普那布林联合恒瑞医药的多西他赛，用于NSCLC （非小细胞肺癌）的治疗，也曾被视为双方的潜在合作方向之一。

如今，随着普那布林在美国和中国的上市申请均被否，双方的合作或许也将搁浅。

据2021年恒瑞医药与大连万春签署的《普那布林产品合作协议》，其中提到，“恒瑞医药同意，首付款加里程碑款总额不超过13亿人民币，其中一次性支付大连万春首付款2亿人民币，并在达到相应的研发里程碑和商业化里程碑时向大连万春支付总额不超过11亿人民币的费用”。

在上述合作协议中，双方也约定了“争议解决”和赔偿责任等内容。

其中提到，“在协议期间如果双方发生争议，双方应友好协商解决”，此外，“双方同意在本方被认定为过失方的前提下赔偿对方并使对方受偿人免受任何责任”。

目前，恒瑞医药向大连万春支付了2亿元首付款，这笔投资后续如何处置？

对此，恒瑞医药方面仅回应，“现在还没有进一步的信息”。

对于这笔投资的处置，3月15日，21世纪经济报道记者咨询了多位医药行业的董秘或会计人士，其分析认为，“从会计准则的角度来看，企业的研发费用以是否形成无形资产为标准，划分为费用化和资本化两种方式”。

上述业内人士分析认为，“要看这款药物所处的研发进度，以及恒瑞医药后续的考虑，公司可能会将这笔投资列入研发支出，作费用化处理，也不排除对研发支出作资本化处理，后续可能计提减值准备”。