21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 6月15日，市场消息称，艾伯维旗下Pharmacyclics指控百济神州BTK抑制剂泽布替尼侵犯了该公司Imbruvica（伊布替尼）相关专利，并已在美国特拉华州地方法院提起诉讼。这是艾伯维针对Brukinsa提起的第一起专利侵权诉讼。受此消息影响，百济神州15日A、H股双双大跌，截至当日收盘，A股跌14.06%，港股跌12.43%，总市值超1500亿人民币。
对此，百济神州方面对21世纪经济报道记者回应表示，百济神州对于泽布替尼的研发相比是差异化、原创性的，针对此次的诉讼，我们将在适当的时候作出应对，并开展积极的辩护。
一般来说，国际市场上跨国企业针对相关竞品提起专利诉讼，是比较常见的做法。“公司尊重合法合理的企业间知识产权保护。目前泽布替尼已经在头对头研究中PK伊布替尼已经取得疗效和安全性的优势，并在美国已经获得了4个适应症的批准。”百济神州方面表示，泽布替尼在全球建立了完善的知识产权体系，基于优异的市场表现，已经在超过65个市场获批上市。如此，公司对泽布替尼知识产权的体系有充分信心。
百济神州方面15日还宣布，将在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布泽布替尼的最新研究数据。
对于此次专利诉讼事件，也有分析师对21世纪经济报道表示，一直以来，原研创新药研发属于门槛高、风险高、回报高的“三高”行业。最新的文献报道，一个新药从研发到上市平均需要12.5年，花费将近26亿美金，而且成功率只有不到10%。每个新药立项都是企业最重要的决策，立项过程需要大量的数据调研工作，尤其是对专利、文献和法规的调研工作需要花费大量的时间。
“从现实情况来看，百济神州投入了大量的时间和精力去研发泽布替尼，有理由可以相信，公司做好了完全的知识产权相关工作的梳理。实际上，随着本土创新药企的研发实力不断提升，跨国企业与本土的专利之争也会愈发普遍，一方失守都会导致产生巨额的损失。为了平衡这一个利益问题，国家专利法也在不断完善，力争保证进口厂家利益的同时，能够让本土厂商研发的药物具有切实保障。”上述分析师说。
明星产品泽布替尼
从目前百济神州旗下相关产品的市场表现来看，泽布替尼无疑是较为出色的一款产品。
根据百济神州发布的财报数据，2022年，百济神州的重磅产品业绩表现较为亮眼。百济神州自主研发的BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）在2022年全球销售额达38.29亿元，美股财报显示，同比增幅高达159%。IQIVIA数据显示，截至2022年底，泽布替尼已成为国内BTK领域市场份额第一的产品。
在2023年第一季度，随着在多个已获批适应症的快速放量，泽布替尼销售业绩依旧较为可观。根据今年一季度财报，该产品在美销售额达9.5亿元，相比上年同期4.31亿元，增长超过一倍。目前，泽布替尼在美国市场的收入已占其全球销售额近七成，来自海外主流市场的收入贡献显著。在国内，泽布替尼亦增长稳健，销售额达3.29亿元，上年同期为2.13亿元。
得益于在全球性3期头对头研究中，对比第一代BTK伊布替尼取得显著的优效性结果，泽布替尼如今已经确立了全球“同类最优”的优势地位。迈入2023年，泽布替尼在核心适应症上连续攻城略地，继年初先后在欧洲、美国获得慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的批准后，第一季度，泽布替尼再次在澳大利亚获批这一关键适应症，这无疑将进一步打开全球市场的增长空间。当前，泽布替尼在美国国家癌症综合网络（NCCN）指南中，已是CLL/SLL领域中推荐级别最高的治疗方案。
与此同时，BTK全球市场竞争格局正在加速变化。此前，伊布替尼由于未能达到预期的临床获益，此前两项批准的适应症已被撤回。由此，泽布替尼成为边缘区淋巴瘤（MZL）二线治疗中全球唯一获批上市的BTK抑制剂。
目前，泽布替尼已累计在全球超过65个国家及地区获批，在欧美等主流发达国家实现广泛覆盖的同时，也已经在多个新兴市场上市。财报显示，泽布替尼今年还有望在超过30个市场取得新增的药政批准。随着泽布替尼不断巩固优势地位，其在全球有望迎来高速放量与市场拓展，这也成为业界对百济神州2023年的核心关注点之一。
百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士此前在接受21世纪经济报道记者采访时也表示， 药物开发就是不断迭代的过程，但是迭代过程中的确要做到证明它比现有药物更好，否则的话，很难把它在临床应用上推广。如果只是跟原来药物差不多，其实也没有太大理由去替换药物。
“所以现在泽布替尼已经成为一线的金标准，以后其他竞品要想分享或者抢占这一市场，就需要用泽布替尼作为对照药。我也想强调，这只会越来越难，特别是在慢淋初治患者中，药物的竞争门槛会越来越高。”汪来说。
如此也能看出，百济神州对于泽布替尼的市场表现较为满意，而事实上，泽布替尼已经成为百济神州的“明星”，甚至是国产创新药的出海“样本”。
BTK抑制剂竞争焦灼
作为治疗B细胞淋巴瘤、炎症和自身免疫等疾病的重要治疗药物，目前全球已有5款BTK抑制剂获批，包括强生/艾伯维的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、小野制药的替拉鲁替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼，基本布局在血液瘤和自身免疫疾病领域。
江苏省人民医院血液科主任医师徐卫教授曾对21世纪经济报道介绍，BTK抑制剂的出现使包括慢淋在内的肿瘤患者生存期进一步延长，成为像高血压、糖尿病一样的慢性疾病。一方面，所有患者应终身观察和随访，定期随访可以提高生活质量。另一方面，很多老年肿瘤患者无法耐受化疗，靶向BTK抑制剂是更适合的一种治疗选择。许多患者和家属担心感染、出血、房颤等不良反应，因此临床也期待未来的创新药物能满足这一群体的未尽之需。
BTK抑制剂对恶性B细胞淋巴瘤疗效显著，但随着伊布替尼等BTK抑制剂的广泛应用，耐药问题也成为亟需解决的问题。未来进一步明确具体的BTK抑制剂耐药机制，通过换用非共价结合的新型BTK抑制剂、联合其他靶向药物、降解BTK蛋白，利用CAR‐T疗法或重塑代谢等方式，可能有助于克服BTK抑制剂耐药，让恶性B细胞淋巴瘤患者再次获益。
也是基于良好的临床表现，根据弗若斯特沙利文报告，随着患病人数的增加以及新适应症的获批，预计到2025年，BTK抑制剂市场规模将以22.7%的复合年增长率达到200亿美元，并以5.5%的年复合增长率扩大到2030年的261亿美元。对应中国市场，BTK抑制剂的市场规模预测将达到26亿美元，2018年-2023年的年复合增长率高达89.2%。
从各家药企财报数据也能看出，BTK抑制剂市场巨大，有较大的增长空间，但该领域竞争也较为激烈。根据艾伯维财报数据，伊布替尼是最早获批的BTK抑制剂，用于治疗各种血液疾病、自身免疫相关疾病如干细胞移植、移植后的免疫抵抗以及关节炎等。2013年11月，伊布替尼获得美国FDA批准上市，作为全球首个上市的BTK抑制剂，在上市第一年实现6.92亿美元销售额，上市第二年销售额达13.38亿美元，而到2021年全球销售收入已达96.83亿美元。
但是到了2022年，基于BTK赛道异常激烈的竞争，使伊布替尼的市场份额大幅度流失，2022年销售额45.68亿美元，同比下滑15.5%，有业内人士预计，近几年伊布替尼仍将是艾伯维产生大量现金流的关键资产。而在今年一季度，艾伯维的总收入122.25亿美元，同比下跌9.7%。其中，伊布替尼延续去年的收入下滑趋势，实现收入8.78亿美元，同比下滑25.2%。
眼下，泽布替尼带着更为优异的疗效正奋起直追，此外，Insight数据库显示，国内当前已有10家企业布局伊布替尼仿制药。如此，后续的市场竞争格局究竟谁能拔得头筹，将成为一大悬念。
专利诉讼影响几何？
BTK抑制剂市场的竞争焦灼也被认为是引发此次专利交锋的一大重要原因，而与此同时，近来围绕创新药专利的争端事件时有发生，创新药的专利策略已经成为企业愈加重要的课题之一。21世纪经济报道记者通过智慧芽数据库检索发现，截至最新在国内已有超过700条有诉讼结果的药物专利涉及到专利诉讼纠纷，99%以上都是发明专利。如此可见，药品专利纠纷处理亟待关注。
例如，去年底，新一代“抗流感神药”玛巴洛沙韦也引发了原研药与首仿药企之间的专利争端。2022年10月，国内首款仿制药——石药集团欧意药业玛巴洛沙韦片获批上市。随后不久，罗氏制药在官微发布公开声明表示，石药集团欧意药业的“玛巴洛沙韦片”涉嫌侵犯了罗氏玛巴洛沙韦片专利。
在声明中，罗氏制药明确指出，“欧意公司仿制药获得国家药品监督管理局的批准并不意味着欧意公司可以以生产经营为目的制造、销售或许诺销售其仿制药玛巴洛沙韦片，否则将构成对上述专利的侵权。对于欧意公司申请仿制药上市的行为，专利权人已经提起专利链接诉讼。”
此外，诺和诺德与华东医药的专利诉讼案于2023年2月23日进行口审。华东医药递交的司美格鲁肽专利无效申请于2022年9月5日被国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。对此，该药原研企业诺和诺德在2022年财报中提到该药中国专利将于2026年到期，但已被中国国家知识产权局判定无效，诺和诺德已就国家知识产权局的这一决定上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。
根据《中华人民共和国专利法》(2008年修正)第六十九条第五款规定，为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。
也就是说在原研药专利期内，其他厂商可以就仿制药进行申请上市审批，但是不能生产销售，否则就侵权。实际上，在2021年6月1日施行的新专利法确立中国药品专利链接制度后，专利纠纷也统一由北京知识产权法院集中管辖，用制度平衡企业间利益也已经成为当下的一大趋势。2022年更是诞生了“中国首例药品专利链接诉讼案”。
所谓药品专利链接制度就是为了调整仿制药上市过程中原研药与仿制药生产者之间的利益博弈而建立的一套规则。这一制度能够让法院提前介入药品专利纠纷，避免事后解决纠纷给各方造成更大损失。
有药品专利链接制度的本质就是在药品注册审批过程中，考虑涉及专利权的保护；在专利审查过程中，考虑药品的注册审批。药品专利链接制度基本逻辑在于，在药品注册审批过程，避免审批上市的药品侵害他人专利权，进而维护专利权人利益，保证专利制度目的的实现；在专利申请过程中，平衡社会公益和专利权人利益，使非专利权人可以进行药品的研发及仿制技术的保护。
“药品专利的诉讼具有一个特点，低频高标的，药品领域也是目前专利制度优势体现得最好的领域，目前国内的药企也已经非常重视药物的专利问题，在药品开发之前进行充分的不侵权调研。”上述分析师指出，目前，利用政策制度协调进口厂家和本土厂家之间利益的方法，是一种双赢的方法，可以既保证了原研药的利益，也保证了国产药物能够快速降低专利药的价格。而利用好政策制度保障权益或将成为百济神州反击的一大重点方向。
