21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 随着中外药企持续发力研发，目前全球细胞治疗赛道加速迎来收获期。
近日，复星凯特宣布CAR-T产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达®）用于治疗一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的上市注册申请于近日获国家药监局附条件批准。这也标志着奕凯达®二线适应症正式上市。随后，国家药监局批准了驯鹿生物申报的靶向BCMA CAR-T产品伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏®）上市，用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。这是首款在国内获批的BCMA靶向CAR-T疗法，也是国内首款自主研发获批上市的CAR-T产品。
除了在肿瘤领域接连迎来获批上市，细胞治疗也在糖尿病领域实现突破。美国食品和药品监督管理局（FDA）日前宣布批准了CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞疗法Lantidra上市，用于治疗I型糖尿病。根据公开资料，Lantidra是一种单次输注药物，将供体胰腺细胞输送到肝脏主静脉。接受这种治疗的患者必须服用免疫抑制药物，以防止他们的免疫系统损害分泌胰岛素的供体细胞。目前，Lantidra被批准用于那些尽管进行了严格的糖尿病管理但仍反复出现严重低血糖的1型糖尿病患者。
在该消息公布后不久，礼来与其糖尿病细胞治疗合作伙伴Sigilon Therapeutics共同宣布，礼来将以逾3亿美元的价格收购后者。而Sigilon这家公司就是致力于为各种急性和慢性疾病患者开发功能性治愈疗法。
从跨国糖尿病巨头礼来的布局来看，细胞疗法在糖尿病市场前景可观。华中科技大学血液病学研究所副所长梅恒在接受21世纪经济报道记者采访时表示，细胞疗法在代谢性疾病具有较大的市场潜力。
“糖尿病都是胰岛细胞出了问题，胰岛细胞不管是哪种类型里面也涉及到免疫功能的异常，如果把免疫功能细胞打掉，让它胰岛功能重建，代谢性疾病也是有效治疗。如果说在上个世纪抗体药物改变了治疗方式，那么这个年代，精准的过继性细胞免疫疗法可能会带来治疗上新的突破。”梅恒说。
糖尿病迎来细胞疗法
糖尿病是导致全球死亡和残疾的第八大原因，影响着各国、各年龄组和不同性别人群，该病患者数量在全球呈指数级增长的现状正为全世界公共卫生和医疗保健系统带来迫切挑战。
英国《柳叶刀》周刊和《柳叶刀·糖尿病和内分泌学杂志》最近发表的针对全球和美国糖尿病问题的系列文章指出，到2050年，全球糖尿病患者预计突破13.1亿，这将在未来数十年产生持久影响，全球包括种族和地理区域等方面的结构性不平等正迅速加剧这一危机。作为全球重大公共卫生问题，糖尿病给医疗保健系统带来沉重负担。另据国际糖尿病联合会的数据显示，2021年糖尿病导致的全球卫生支出约为9660亿美元；预计到2045年，这一数字将超过10540亿美元。
I型糖尿病是一种慢性疾病，通常在儿童和年轻人中发生，是由于自身免疫系统攻击胰岛素产生细胞，导致胰岛素的缺乏而引起。目前，一些I型糖尿病患者使用胰岛素防止出现高血糖时，往往会纠正到过低的血糖水平，从而导致患上低血糖症。还有一些人可能会出现无意识的低血糖症，即无法注意到血糖下降，因此无法采取干预措施以阻止血糖进一步下降。
根据FDA生物制品评估和研究中心的Peter Marks在一份新闻稿中所说，患者严重低血糖非常危险，可能会导致意识丧失或癫痫发作从而造成伤害。基于此，FDA批准的首个治疗I型糖尿病的细胞疗法，有望为I型糖尿病患者和复发性严重低血糖患者提供更多治疗选择，以帮助患者达到理想控糖水平。
公开信息显示，Lantidra细胞疗法是供体提供胰腺组织，然后将胰岛细胞分离纯化，目前临床上90%的胰岛移植手术方式是经皮肝门静脉穿刺，将胰岛细胞注入其内，肝脏是这些移植物的新家，存活的胰岛细胞可以自主调节血糖水平。术后要进行免疫抑制治疗。
而FDA获批Lantidra细胞疗法上市主要基于两项临床试验。在这两项试验中，30名参与者接受了1至3次药物注射。其中大约70%的人在1年或更长时间内不再需要注射胰岛素、30%的人在5年以上的时间内不再需要注射胰岛素。
在Lantidra获批上市之际，不少企业也在加速布局。美国国立卫生研究院的临床试验注册网站ClinicalTrials显示，截至目前，全球范围内正在开展的糖尿病细胞疗法临床试验数量多达351个。
其中，礼来的合作伙伴Sigilon Therapeutics就是强劲的布局者之一。早在2018年，礼来方面就向Sigilon提供了6300万美元的前期投资和股权投资，将其研究性疗法开发成I型糖尿病的功能性治疗，而SIG-002就是礼来和Sigilon合作的主要资产，预计将在今年完成IND前的验证研究，并在2024年提交IND。
而根据此次公开的收购条款，礼来将以每股14.92美元的价格收购流通股票，外加每股111.64美元收购不可交易的有价值权利，交易总额超过3亿美元。消息公布后，Sigilon的股价在盘前飙升了470%。该交易预计将在今年第三季度完成。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，考虑到2021年我国糖尿病药物市场已达到约670亿元的规模，跨国药企掘金I型糖尿病市场的前瞻性值得肯定。面对糖尿病领域巨大且未被满足的治疗需求，糖尿病患者需要“更好的药物”。但由于细胞治疗药物价格较为高昂，一边是高昂的定价体系，另一边则是庞大的市场需求，身为高价药如何落地商业化，进一步抢占市场份额，也将成为企业后续需要关注的重点。
创新疗法落地商业化难度大
在糖尿病布局上，礼来除了在加码细胞治疗领域，还手握Trulicity（度拉糖肽）、Mounjaro（替尔泊肽）、Humulin（重组人胰岛素）、Humalog（赖脯胰岛素）、Jardiance（恩格列净）等产品。根据礼来公布的2022年财报数据显示，公司全年总营收285.41亿美元，同比增长1%。糖尿病业务产品组合贡献138.29亿美元营收，占礼来总收入的48.5%。
但需要注意的是，礼来GLP-1受体激动剂度拉糖肽增速较2021年有所下滑，逊色于其竞品的诺和诺德GLP-1业务全年收入833.71亿丹麦克朗（约合122.44亿美元），同比增长56%。如此也有业内人士分析认为，预计到2030年，I型糖尿病市场规模将超过70亿美元，礼来自然不会缺席，而布局细胞治疗也将成为礼来糖尿病新的市场增长点。
不过，细胞治疗市场并非想象中那么容易。谈及细胞治疗市场前景，有药企高管在接受21世纪经济报道记者采访时表示，在临床治疗领域，细胞治疗肯定是会成为越来越主流的治疗方式，但当前行业发展还处于比较前期的阶段。细胞治疗是一个技术复杂，生产成本高，相对个性化的治疗手段，对于患者的可及性和未来整个市场的规模还存在一些不确定性。
弗若斯特沙利数据也指出，2015年以来，全球细胞治疗行业开始高速发展。从2016年到2020年，市场规模从5040万美元增长到20.8亿美元，预计到2025年，全球细胞治疗市场规模将达到近305.4亿美元。虽然国内开展临床研究很多，但在中国上市并获得商业化的产品较少，这也反映出研究与产出的不平衡。
另据沙利文统计，截至2022年11月底，国家药品监督管理局已批准超过200个细胞基因治疗新药临床试验许可（IND），但仅少数推进至注册临床II期或关键性临床研究阶段。细胞治疗药物的适应症分布也集中癌症领域，如何在竞争中脱颖而出，快速推进注册临床研究并实现未来商业化成功是众多企业需要思考的重要问题。
“从研发管线来看，医药行业约有13%的产品是属于细胞治疗，但是现有产品数量不足1%，该行业还处于快速增长阶段，这是继小分子和大分子之后的一个跨时代大品类。例如，我们也需要注意，细胞治疗产品想要做大，在新的适应症以及工艺创新上还需进一步突破。”该药企高管强调，细胞治疗费用依旧很高，提高患者的用药可及性依旧是一大方向。接下来，如何拓宽市场应用前景也需要进一步关注，行业需要进一步在肿瘤的基础上探索更多疾病领域的发展可能。
此外，上海药品审评核查中心副主任李香玉此前也指出，细胞治疗产品已经走过了业内人士对其安全性、有效性质疑的阶段，在企业研发的细胞基因治疗产品在安全性、有效性得以提升后，近几年基因治疗产品的获批数量有所增加。而现有细胞治疗市场已经实现商业化上市的绝大部分细胞治疗产品针对的靶点较为集中，如此也使得差异化的靶点产品备受关注。
“需要注意的是，针对细胞基因治疗产品的监管，国家层面的标准规范也日趋严格。例如，细胞治疗产品的GMP和传统的生物制品相比具有一定的特殊性，如一次性设备比较多，生产过程中要重点考虑剪切力，此外，细胞稳定性、工艺稳定性、供体的变异性都需要予以考虑。”李香玉强调。
面对这些情况，企业如何应对？上述分析师也指出，中国细胞治疗产品之所以无法成为红海市场还在于相对抗体药物和化学靶向药而言，研发壁垒较高。而是在申报注册临床-注册临床-获批上市等各个环境都会面临工艺壁垒，这也使得不少药企因为工艺不过关最终在审评环节终止，如此也浪费了不少精力和资源。此外，目前细胞治疗整体的渗透率比预期较高，但是整体渗透率依旧很低，企业布局这一赛道仍需做好全方位的考量。
