21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 在国产PD-1“出海”屡次碰壁后，如今终于迎来了“零突破”。
9月19日晚间，百济神州宣布其自主研发抗PD-1抗体替雷利珠单抗（百泽安®）获得欧盟批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。由此，替雷利珠单抗实现PD-1领域首款“出海”的产品，全力进军全球市场。
同一天，百济神州宣布与诺华制药集团达成协议，重新获得开发、生产和商业化替雷利珠单抗的全部全球权利。
根据最新签署的协议，百济神州将继续与诺华推动替雷利珠单抗在临床开发、注册申报和生产方面的重点工作。诺华将在全球多个市场生产替雷利珠单抗，并探索该药物与其肿瘤管线产品联用的潜力。
一天之内，百济神州两则重磅消息刷屏，而这两大利好也意味着，由合作授权出海到自主出海，百济神州全球商业化能力即将迈上全新台阶，打响了PD-1“出海”第一枪。
百济神州总裁、首席运营官吴晓滨博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，目前国产PD-1“出海”面临着诸多挑战，这些挑战百济神州皆一一经历过。“出海”后的替雷利珠单抗必定面临包括默沙东K药在内的重磅品种的竞争，但整个PD-1全球市场容量依旧可观。
“对于百济神州而言，全球PD-1市场有望达500亿美金，如果百泽安占有了1%的市场就意味着可以获得5亿美金的收益，类推，2%就是10亿美金的收益。如此估算，哪怕百泽安在全球仅占据了2%的市场份额，也代表着其市场表现可观。”吴晓滨说。
百泽安的商业化布局
替雷利珠单抗是国内第7款上市的PD-1/PD-L1产品，在此之前，国内已经上市的PD-1/L1产品还包括信达生物信迪利单抗（达伯舒）、恒瑞医药卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）和特瑞普利单抗（拓益）等。而从今年上半年业绩表现来看，已披露的国产PD-1中，以替雷利珠单抗超18亿元的收入表现最佳。
具体来看，2023年上半年，替雷利珠单抗在中国的销售额总计18.36亿元，相较于2022年同期12.51亿元的销售额，同比增长超过了四成；君实生物公布的2023上半年业绩显示，上半年总营收6.7亿元，其中核心产品特瑞普利单抗收入约4.47亿元，同比增长约50%；信达生物的合作方礼来制药披露，信迪利单抗上半年销售额1.646亿美元，约11.97亿元；恒瑞医药在财报中并未披露PD-1的具体业绩表现。
谈及替雷利珠单抗的商业化表现，百济神州大中华区首席商务官殷敏介绍，替雷利珠单抗虽然是在中国第七个上市的PD-1/PDL-1产品，但是两年之内就取得了市场份额的第一名，按照第三方数据，现在净额份额约占25%，患者份额接近35%，也就是说每10个用免疫治疗的肿瘤患者中，有1人属于替雷利珠单抗能够服务到。
“今年的医保谈判又面临新增适应症的机会，替雷利珠单抗很快也会向胃癌、一线肝癌单药、非小细胞肺癌等适应症拓展，有望服务更大的患者群体。”殷敏说。
在商业化层面，2021年1月，百济神州曾与诺华就PD-1抗体替雷利珠单抗达成22亿美元的合作，百济神州瑞士授予诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本开发、生产和商业化替雷利珠单抗的权利。根据授权协议，诺华负责在授权国家的注册申请，并有权在获批后开展商业化活动。
而此次诺华退回了该药的海外授权交易，对于替雷利珠单抗后续的研发及商业化布局也备受业内人士质疑。对此，百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士对21世纪经济报道等表示，在研发层面，百泽安的全球临床试验正在推动中，百济神州研发管线里的其他产品基本上都可以跟百泽安进行联合用药，在此方向上，百济神州会坚定不移地往前推进。目前，百泽安全球权利完全收回到百济神州手中，可以使得各方面的研发布局更为简单，使百济神州更加快速、高效地开发百泽安。
“百济神州和诺华的合作是两年多前开始的，在这个过程中我们一直在沟通。此次双方达成完全同意的决策，即终止合作，而这个决策也是对这个产品做出的最好的决策。”汪来介绍，从诺华方面来看，之所以会做出这样的决策也是出于其战略调整，在诺华调整的框架下，把替雷利珠单抗归还给百济神州是对双方更好的选择。
PD-1“出海”加速度
这几年，对创新药企而言，推动PD-1“走出去”一直是重要的议题。对于百济神州而言，除了欧盟，美国市场也是后续推动的重要“阵地”。
“百泽安在加速欧美市场的进军。以肺癌这个大适应症为例，如果我们在美国FDA注册成功，美国的法规要求要满足一定的条件，要和美国当地的标准治疗药物进行‘头对头’临床试验。”吴晓滨说，目前，在欧洲市场，百济神州已经递交了肺癌适应症相关材料，现在正在审查过程中，很有信心会获得批准。在美国，百济神州也在推动其他适应症的进展。
除了百济神州，包括恒瑞、君实、信达在内的国产创新药企都在推动这项工作的开展。
但对于不少创新药企而言，“出海”并不容易。2022年以来，包括信达生物、君实生物、和黄医药等在内企业的创新药在海外申请上市时接连遇挫；今年2月，诺诚健华BTK抑制剂奥布替尼的海外授权遭渤健退回，创新药“出海”再度被蒙上阴影。
在2022年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以14：1的投票结果要求信达生物补充额外的临床试验，以消除目前产品“临床试验无国际多中心临床研究、无头对头试验”两大不足。
随后，在2022年5月，FDA针对君实生物提交PD-1上市申请进展事件表示，待完成的现场核查由于新冠疫情相关的旅行限制而受阻，首次上市申请因此暂被搁置。随后不久，君实生物再向FDA重新提交了特瑞普利单抗的上市申请。在同年7月初，君实生物宣布，FDA受理了重新提交的特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）。
君实生物方面此次对21世纪经济报道表示，特瑞普利单抗已经与Coherus、Hikma、Dr. Reddy's、康联达达成后续在超过50个国家的商业化合作，覆盖美洲、中东、北非、东南亚等地区。截至目前，特瑞普利单抗鼻咽癌适应症在美国FDA的生物制品许可申请（BLA）相关核查进展顺利。公司向欧盟、英国提交了特瑞普利单抗一线食管鳞癌和一线鼻咽癌的上市申请，并均已获得受理，正在为欧洲药品管理局（EMA）的上市批准前检查做各方面准备和推进。
此外，恒瑞医药日前也对21世纪经济报道称，收到FDA的《受理信》，公司提交的PD-1产品卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请获得了FDA正式受理，拟定适应症为用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。
致同咨询生命科学与健康行业领导合伙人董慧慧对21世纪经济报道表示，2022年中国多家头部创新药企业的肿瘤药物“出海”遇挫，这与FDA在提出的project optimus计划（要求更多的剂量探索和剂量优化）和project diversities指南（要求药企的临床试验尽可能地纳入更多人种）有很大关系，这势必大幅度增加药企的临床研究成本。
“基于目前的变化，建议企业需重新审视战略规划，区分被动出海和主动出海，不能仅是因为在国内遇上了比任何人想象的都冷的寒冬就被迫出海，而是要在有足够的创新力和运营能力后再出海。”董慧慧说。
如何适配国际化发展？
当前，Biotech企业如何走稳“出海”路径也备受产业界关注。
毕马威中国生命科学行业主管合伙人于子龙对21世纪经济报道表示，FDA对药品的审查一直处于不断变化和严格的状态。目前可以发现，FDA继续加强对药品的安全性和有效性进行严格审查，并实施了一系列措施来确保药品的质量和监管。这些措施包括加强对药品的审批、监督和检查，以及对不合格药品的处罚和召回等。FDA药监改革一直走在全球前列，很多举措也被我国药监借鉴。
一直以来，中国创新药企业出海受阻归因被认为是不熟悉游戏规则、缺乏对于FDA监管和政策导向的理解，这要求企业要加深对海外市场的理解、不简单套用国内药监的规则，在产品研发和临床开发策略上积极研究海外市场规则和监管关注点，在研发初期就做好长远的准备。
于子龙进一步指出，药企需要通过加强研发和技术创新，提高药品的质量和安全性，以获得FDA的审批和进入国际市场的机会。同时，中国的创新药企也可以与国内外的合作伙伴合作，共同开展临床试验和药品注册等工作，以加快药品的研发和上市速度。
董慧慧也建议，虽然在全球占据一席之地才真正说明我们的实力，但中国市场仍是中国药企的立身之本。此外，尽管由于很多药品是在美国获批后其他地区才敢上市，这导致药企出海必去美国，但东南亚等发展中国家及一些欠发达地区的市场潜力也不容小觑，需提前进行战略布局。
“当前正值国内头部创新药公司出海的关键节点，如君实生物、百济神州、恒瑞制药创新药尤其是PD-1/L1单抗已在美注册即将获批上市。在这种情况下，美国医保谈判如果成功实行，将使中国创新药企的出海难度大幅上升。我们认为，由于美国医保谈判目前的方向仍是占其联邦医疗保险项目Medicare中成本较高的部分大药品，故源头创新、差异化创新、多维度创新才是我国创新药走稳国际化路线、避免恶性竞争的王者之道。”董慧慧说。
这也意味着，PD-1“出海”后并未意味着一劳永逸，后续，如何应对欧美市场的竞争变局及环境挑战仍需观察。
不过，比起挑战，更为关键的是，“出海”这一步已经迈出，这是一个从0到1的突破。正如吴晓滨所言：此次百泽安的“出海”，意味着百济神州由过去的“单兵作战”演变成了“双百（百泽安+百悦泽）出海”，这个零的突破对百济神州乃至整个国产创新药企而言意义重大，有望给更多本土生物制药企业提振“出海”信心和士气，推动更多创新药走向世界舞台。
