21世纪经济报道记者季媛媛 实习生田佳奕 上海报道 当全球投资者将大部分关注目光放在ADC、GLP-1药物之际，今年核药异军突起市场热点不断，或将成为又一个“黄金”赛道。
近日，跨国医药巨头百时美施贵宝（BMS）宣布，其与生物技术公司RayzeBio, Inc.达成最终并购协议。协议显示，BMS将以每股62.50美元的价格收购RayzeBio，交易总价值约41亿美元。截至发稿，在纳斯达克上市的RayzeBio股价翻倍，现报每股61.35美元，较上周五的收盘价上涨逾100%。
今年在跨国药企中加码布局核药领域的不止BMS一家。今年10月，礼来就宣布用14亿美元、溢价68%收购了Point Biopharma加入核药市场争夺。不过，该交易却在近日不受市场待见，这也是由于Point Biopharma发布了177Lu-PNT2002临床Ⅲ期研究到达主要终点，该结果尽管基本满足了礼来的预期，但是却不符合市场的期待。
除了BMS、礼来，还有诺华、拜耳等巨头也在不断加码押注核药。在不少分析师看来，与诺华的Pluvicto相比，PNT2002的结果令人失望。当前，诺华的两款明星产品Lutathera和Pluvicto，掀起业界放射性偶联药物（RDC）的研发热潮。
再看国内市场，核药市场也竞争焦灼。目前，先通医药旗下产品欧韦宁®氟[18F]贝他苯注射液获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂。这是公司首个获批的核药品种；而由瑞迪奥自主研发的新型特异性SPECT/CT肿瘤显像剂99mTc-3PRGD2（锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽注射液）是我国核医学领域第一个自主研发的1类创新药，也是国际上第一个用于SPECT显像诊断的广谱肿瘤显像剂，正在加速进入中国市场；恒瑞医药核药产品也迎来了关键进展，镥氧奥曲肽注射液获批临床。
据德邦医药数据显示：2020年国内核药市场规模约为13亿美元，2017-2020年复合增速为9.9%，预计2022-2026 年间以10.7%的增速稳定增长，2026年市场有望接近24亿美元。
核药的应用前景日益受到关注，吸引多方资本入局，核药市场展现出勃勃生机。核药赛道为何如此火热？风口之下，还面临着哪些挑战？
“核”以治病？
提到“核”，人们通常将其与战争、环境污染相联系。而核药，作为一种新型医学诊疗手段，给癌症患者群体带来了巨大希望。
核药又称为放射性药物，是指利用放射性核素制成的药物。对核药的探索始于居里夫人对镭的研究，1946年，生物物理学家约翰·劳什敏和他的团队首次成功将放射性物质注入患者体内进行肿瘤治疗，5年后，雅培推出了首款商业放射性药物I131人体血清蛋白（RISA），成为核药被应用于医疗市场的标志性事件。时至今日，核医学已经成为人类疾病领域诊疗中不可或缺的帮手。
根据药物临床用途，核药可分为诊断用核药与治疗用核药。诊断用核药是指用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行诊断的一类体内放射性药物；治疗用核药是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性同位素辐射的射线产生局部电离辐射生物效应，对病变组织或细胞产生杀伤作用。
核药具有多重优势，除了精准定量给药、内放外放结合等特点外，还具备独特的“诊疗一体化”特点和优势，即诊断性放射性药物分子影像能够显示病灶，病灶也能够靶向摄取标记的治疗性放射性药物，通过核素内照射治疗已发现的病灶，实现个体化诊断与治疗。
Global Data报告显示，今年核药赛道的风投金额为4.08亿美元，相较于2017年的6300万美元，增长了550%。核药赛道异军突起并非偶然，与其在肿瘤诊疗领域的不可替代性密切相关。近年来无论是诊断用还是治疗用核药的需求与用量都在攀升，根据全球癌症观察站2020数据库，全球每年因癌症死亡的人数接近1000万。
可见，核药市场背后是巨大未被满足的治疗需求。而除了患者需求以外，推动核药赛道药物开发不断升温的，也是如今最受关注的创新要数靶向核药，即放射性核素偶联药物（RDC）。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道介绍，RDC和近期“内卷”不断的抗体偶联药物（ADC）类似，同属偶联药物，由靶向配体、连接臂、螯合物和核素构成。利用抗体、抗体片段、小分子或多肽介导特异性靶向作用，将放射性核素递送至靶标位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于肿瘤部位，破坏癌细胞DNA的单链或双链，使细胞停止生长，从而消灭癌细胞。在高效精准治疗的同时降低对其他组织造成的损伤。对于肿瘤晚期患者，尤其是存在多处转移的患者，RDC药物提供了新的治疗选择。
“以往，核药主要被应用于显像诊断，治疗性核药因受限于上游核素产能及较为严格的审批流程和使用条件，在整个核药市场占比较低。”上述分析师说。
根据BBC Research 数据，截至2020年，全球核药市场规模约为93亿美元，其中83.4%的份额为诊断药物，规模超过77亿美元。而RDC最大优点在于可以仅改变核素部分，实现诊疗一体化，这也是目前市场趋势所在。
近年来随着技术的不断发展，RDC药物在肿瘤治疗领域的优势日益凸显。2016年至今，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了九款RDC药物，涉及六个新分子实体。另外，诺华两款放射性重磅药物Lutathera和Pluvicto表现最为突出，这两款药物在2022年的销售额分别达到了4.71亿美元和2.71亿美元，可见RDC药物所蕴含的巨大市场潜力和发展前景。
壁垒高筑
核素的放射性和半衰期，注定了核药的开发与市场布局与一般药物不同，核药领域有着进入壁垒高、行业集中度高的特点。
一方面，由于原料特殊，核药的生产、研发和经营，均受到国内不同政策监管，复杂与严格程度均远高于普通药品。另一方面，放射性核素不仅仅有放射性，同时还有区别于其他药物的特定半衰期、辐射自分解及不稳定性等特性，使得其对于物流配送有着极高的要求。
近日，弗若斯特沙利文发布《中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书》（以下简称《蓝皮书》），中国核医学产业链仍有痛点待解。具体包括三方面：
一是，核素原料供应依赖进口。中国自主生产核素较少、产量较为受限，临床最常用的放射性核素包括[99mTc]依赖进口，自主生产的[131I]以及[177Lu]仅能满足较少部分临床需求，一旦国际市场出现供给局面紧张，中国放射性药物将面临少药困局。
二是，中国核医学专业人员数量不足。在中国，医疗机构开展核素治疗工作需要取得《放射性工作诊疗许可证》《放射性药物使用许可证》和《辐射安全许可证》，相关工作人员要取得专业资质、执业许可并通过从事核医学工作的相关培训才能上岗。而数据显示，截至2019年，我国共有12500人从事核医学相关工作，其中医生5400人、技师3700人、护士2600人，而放射化学人员仅210人，核医学专业人员严重不足。全国能够开展核医学诊疗工作的科室为1148个，拥有核素治疗病房的医院约340个，开展核素治疗工作的医院736个，远远不能满足患者的医疗需求。
三是，核医学诊疗意识缺乏。一些地方管理部门对核医学工作场所防护实施过高标准的监管，造成了核医学科建设成本居高不下、防护材料过度使用等问题，医务人员和公众“谈核色变”。亟需科学正确的宣传，降低恐惧心理，推动诊疗。
我国核药起步较晚，沙利文数据显示，我国放射性药物年复合增速仅次于生物药，预计未来5年我国放射性药物行业市场规模年复合增长率将达到21.4%，于2023年达到78.1亿元，是2018年的2.63倍。然而在全球市场中，中国市场占比仅为6%，北美市场达到40%。与发达国家相比，我国放射性药物使用率仍然较低，市场空间十分可观。
蓝皮书也指出，当前中国核药研发缺乏自主原创性、进展缓慢、靶点同质化严重等问题。近几年，已上市放射性药物大多数为仿制药，拜耳的氯化镭[223Ra]、远大医药引进的钇[90Y]树脂微球均为进口药物。今年9月，先通医药获批上市的氟[18F]贝他苯注射液，虽是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂，但在欧美等地已广泛应用多年。
在一众仿制药当中，此次蓝皮书中重点介绍的核药企业之一——瑞迪奥表现突出。瑞迪奥自主研发的新型特异性SPECT/CT肿瘤显像剂99mTc-3PRGD2（锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽注射液），是我国核医学领域第一个自主研发的1类创新药，也是国际上第一个用于SPECT显像诊断的广谱肿瘤显像剂，改变了核医学SPECT/CT影像技术不能用于肿瘤诊断、分期和疗效评价的技术现状。
有药企高管在分析我国核药原创困境时对21世纪经济报道记者指出，目前我国存在核素依赖进口、靶点发现和确认研究能力较弱等“卡脖子”难题。在产业进入快速发展阶段的同时，也不可避免出现了一定的管线同质化现象。“中国核药的创新突破，既要完善基础设施建设，也要加强人才培养与基础研究合作，进而避免赛道过热带来的同质化竞争及专利风险。也正因此，像瑞迪奥这样的自主创新难能可贵。”
迎政策红利
政策的出台，或为国内核药发展按下了加速键。
2021年，由国家原子能机构联合科技部、公安部、生态环境部、国家药品监督管理局等部门联合发布《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》中提出，要建立稳定自主的医用同位素供给保障体系。这些政策和举措极大地推动了核医学领域的发展，有效加速放射性药物的研发和推动。在密集出台的政策中，核医学审批流程也在不断优化，政策环境的改善将推动核医学相关诊疗产品的上市，推动放射性药物市场规模进一步扩大。
目前，截至2023年10月6日，中国已有45种放射性药品获批上市，全球已上市放射性新药品种达到68款，全球范围内创新性放射性药物的研发管线达到了340种。沙利文数据显示，当前国内有75条在研管线，海外近7000条管线进入临床，创新核药研发开始进入高产期。不仅仅是用于癌症治疗，放射性药物的临床应用范围也在不断扩大，包括心脑血管、白血病、内分泌、甲状腺等疾病。
产品以外，融资端也在同步发力。过去两年对于生物医药行业无疑是寒冬。医药魔方数据显示，2022创新药I级市场融资额为393亿元，同比下降36%。二级市场上，港股和A股医药IPO的总募资规模也从2021年的789亿港元和893亿元骤减至93亿港元和783亿元。同时，医药生物上市公司的市值持续下滑，新股上市后破发现象频繁出现。
然而，对于核药市场来说，近几年却在投融资、新产品、商业合作方面空前活跃。根据动脉橙数据，今年上半年核药企业的全球融资总额为30.47亿元。今年第三季度，核药企业在一级市场的融资表现持续亮眼，全球融资总额达到44.48亿元。另据沙利文数据，中国核药市场规模已经从2017年的22亿人民币增至2021年的30亿人民币，预计2030年市场规模将达到260亿人民币，2025年到2030年的复合年增长率将达到22.7%。
根据研究机构数据，今年上半年核药企业的全球融资总额为30.47亿元。第三季度，核药企业在一级市场的融资表现持续亮眼，全球融资总额达到44.48亿元。另据沙利文数据，中国核药市场规模已经从2017年的22亿人民币增至2021年的30亿人民币，预计2030年市场规模将达到260亿人民币，2025年到2030年的复合年增长率将达到22.7%。
从数据不难看出，叠加全球经济周期下行、地缘政治、美元加息和国内医保政策等影响，近几年创新药领域的融资数量和融资数额有下降趋势，但是放射性药物领域的投融资并购却如火如荼，很多跨国企业进行市场并购活动，诺华Lutathera、Pluvicto的成功上市及出色的临床数据已被视为近年来治疗性核药发展的重要里程碑，激发国内RDC赛道热情。
过去，中国同辐和东诚药业是中国核药领域当之无愧的巨头，呈现出双寡头竞争格局。如今，一些新鲜血液也涌入其中，恒瑞医药、远大医药、先通医药、瑞迪奥、辐联医药、核欣医药等近20家药企加速布局核药，获得资本市场青睐。
沙利文数据进一步显示，2022年中国放射性药物融资金额已接近9亿；艾博兹医药于2021年底完成7500万美元融资；辐联科技在研管线融资总金额也达到了4700万美元；自主研发中国核医学领域首个1类创新药的瑞迪奥获得了百洋医药集团的战略投资，同时，二者还携手布局高灵敏度核医学SPECT以及核医学分子探针等核医学产业链相关领域；通瑞生物医药研发生产基地项目计划总投资额达到30亿；2023年7月，先通医药E轮融资金额超11亿元人民币，创下了今年医药融资之最。
如此也意味着，风口之下，机遇与风险并存。而资本的不断加码与选手的成绩斐然正在形成一个不断向上的良性循环，核药，正在走出下一个ADC的风采。
